导读聚焦
近期多项发表于Nature, Science, Cell系列等顶刊的研究围绕代谢调控、细胞互作、生理节律及疾病机制展开深度探索，揭示了生命活动中关键代谢分子与细胞通路的核心作用。
半胱氨酸的多面作用：膳食营养的精准调控机制——半胱氨酸通过CD8+T细胞来源的IL-22增强肠道干细胞再生，而另一种构型D-半胱氨酸则靶向抑制肿瘤细胞NFS1酶活性，多不饱和脂肪酸通过时钟蛋白磷酸化同步季节昼夜节律。
脂肪酸聚焦：脂肪细胞脂解释放的单不饱和脂肪酸、多不饱和脂肪酸、肠道微生物群产生的短链脂肪酸，分别在毛发再生、昼夜节律与季节同步、生殖寿命延长中扮演关键角色，凸显“肠-X轴”与微生物-宿主共代谢的重要性。
焦虑障碍中皮层总胆碱化合物的跨诊断减少，为神经精神疾病的代谢靶向治疗提供新线索；胞质乙酰辅酶A对线粒体自噬的信号调控，为克服KRAS抑制剂耐药提供新靶点；降糖化小分子化合物组通过抑制胃饥饿素信号改善代谢、延长寿命，为肥胖、衰老相关疾病提供了非限食干预策略。
导读目录
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Molecular Psychiatry | 焦虑障碍中含皮层胆碱化合物的跨诊断减少
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Nature | 膳食半胱氨酸通过CD8+T细胞来源的IL-22增强肠道修复和再生
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Nature | 胞质乙酰辅酶A是一种控制线粒体自噬的信号代谢产物
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Nature Metabolism | D-半胱氨酸通过抑制半胱氨酸脱硫酶NFS1来抑制肿瘤生长
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Cell Metabolism | 脂肪细胞脂解通过脂肪酸代谢信号激活上皮干细胞促进毛发再生
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Cell Host & Microbe | 肠道微生物群通过保护卵巢储备延长小鼠的生殖寿命
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Cell Reports | 降低糖基化化合物通过抑制胃饥饿素信号传导减少食物摄入、降低胰岛素抵抗并延长寿命
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Science | 多不饱和脂肪酸通过改变时钟蛋白磷酸化使小鼠昼夜节律与季节同步
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一、 Molecular Psychiatry | 焦虑障碍中含皮层胆碱化合物的跨诊断减少
焦虑症（AnxDs）是一种高度流行的疾病，常常得不到充分治疗或对治疗反应不佳，尽管对AnxDs的质子磁共振波谱（1H-MRS）研究已经进行了25年，但对这些疾病的神经代谢异常缺乏共识。本文对AnxDs的1H-MRS研究进行系统回顾和荟萃分析，发现总胆碱（tCho）前额叶皮层和所有皮层区域均显著降低。未来的研究可能会阐明减少皮质tCho和适当的胆碱补充可能对焦虑症有治疗益处。
1、荟萃分析：对AnxDs（三种亚型：社交焦虑障碍、广泛性焦虑障碍、惊恐障碍）的1H-MRS研究进行系统回顾和荟萃分析，确定了25个符合纳入标准的已发表数据集，这些数据集比较了370名患者和342名对照者的神经代谢物水平，包括N-乙酰天冬氨酸（NAA）、总肌酸、总胆碱（tCho）、肌醇、谷氨酸、谷氨酸+谷氨酰胺、GABA和乳酸。
2、结果表明：（1）在AnxDs中，tCho在前额叶皮层及所有皮层区域显著减少。tCho降低在AnxDs三种亚型的焦虑障碍中呈现一致性变化，不受具体诊断类型的限制。在AnxDs中，长期提高觉醒可能会增加对胆碱化合物的神经代谢需求，而不会成比例地增加大脑摄取，导致tCho水平降低。（2）NAA在前额叶皮层中无变化，但在其他皮层区域均有所下降。皮质NAA降低表明AnxDs中神经元功能受损。（3）其他神经代谢产物则无显著差异。
参考文献：Maddock RJ, Smucny J. Transdiagnostic reduction in cortical choline-containing compounds in anxiety disorders: a 1H-magnetic resonance spectroscopy meta-analysis. Mol Psychiatry. 2025
二、Nature | 膳食半胱氨酸通过CD8+T细胞来源的IL-22增强肠道修复和再生
位于肠隐窝底部的快速更新的LGR5+干细胞（ISC）通过调节自我更新与分化分裂之间的平衡，实现肠上皮对不同饮食的适应。但特定氨基酸如何在稳态和损伤期间控制ISC功能仍不清楚。本文证实饮食半胱氨酸可以增强损伤后ISC介导的肠再生，提供了一种利用ISC与免疫细胞交互作用以缓解肠道损伤的饮食方法。
1、免疫组化分析表明，富含半胱氨酸饮食处理（CysRD）显著诱导了小鼠隐窝中HMGCS2（小肠LGR5+肠道干细胞功能标志物）的表达。通过辐射诱导小鼠肠道损伤以及LGR5谱系追踪小鼠模型等实验，证明CysRD饮食显著增强ISC增殖和再生能力。
2、流式细胞术分析表明，CysRD饮食小鼠的小肠隐窝内上皮CD8αβ+T细胞的数量显著增加。通过构建Rag2−/−小鼠模型（缺乏成熟T细胞和B细胞）以及抗体特异性清除CD8αβ+T细胞均发现，CysRD饮食对ISC再生作用消失。
3、CysRD饮食使得小鼠肠上皮内CD8αβ+T细胞的IL-22表达显著上调，而去除CD8αβ+T细胞后效应消除。通过构建IL22−/−全身敲除小鼠模型，CysRD喂养可持续促进CD8αβ+T细胞积累，但其增强ISC再生的效应被阻断。
4、靶向代谢组学分析表明，CysRD饮食增加了小肠中的辅酶A（CoA）。补充CoA可模拟大部分的半胱氨酸表型特征，包括HMGCS2表达增加、辐射损伤后的组织修复以及IL-22表达上调。
5、通过构建肠道上皮Slc7a11特异性敲除小鼠，半胱氨酸在ISC中诱导 HMGCS2表达的作用被阻断，消除了ISC再生作用，同时阻止了CD8αβ+T细胞扩增以及IL-22的产生。
参考文献：Chi F, et al. Dietary cysteine enhances intestinal stemness via CD8+T cell-derived IL-22. Nature. 2025
三、Nature | 胞质乙酰辅酶A是一种控制线粒体自噬的信号代谢产物
线粒体自噬是细胞选择性降解受损线粒体的关键过程，主要通过PINK1–Parkin通路和线粒体自噬受体介导通路实现。乙酰辅酶A（AcCoA）是营养代谢的核心节点，其水平受营养状态动态调控。KRAS突变存在于约30%的人类癌症中，KRAS抑制剂是重要靶向治疗策略，但获得性耐药严重限制临床疗效。该研究发现胞质AcCoA是调控线粒体自噬的关键代谢信号分子，NLRX1是胞质AcCoA调控线粒体自噬的核心受体，AcCoA–NLRX1轴是KRAS抑制剂耐药的重要代谢机制，为克服KRAS抑制剂耐药性提供了全新的潜在靶点和联合治疗策略。
1、构建轻度饥饿培养基（SM，含5mM葡萄糖、2mM谷氨酰胺）处理细胞，发现各种细胞都会产生线粒体自噬反应，且这一过程不依赖于经典的AMPK或mTOR信号通路。
2、通过代谢组学发现，在SM培养后的HeLa、A549和MCF7细胞中，乙酰辅酶A、苹果酸和某些脂肪酸的水平降低，且ACLY、脂肪酸合酶（FASN）、异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）、SLC25A1和AcCoA脱羧酶1（ACC1）的蛋白质水平显著升高，这些蛋白均与细胞质中的AcCoA代谢有关。
3、通过CRISPR全基因组筛选结合MitoCarta3.0线粒体蛋白数据库分析，在HeLa-tet-on-mt-Keima细胞中筛选HC（ACLY 抑制剂）诱导线粒体自噬的关键调控因子，发现NLRX1是胞质AcCoA降低诱导线粒体自噬的核心受体。
4、通过生物素-AcCoA下拉实验以及结构定位实验，发现NLRX1通过LRR结构域保守口袋直接结合胞质AcCoA。进一步研究发现，KRAS抑制剂可下调AcCoA水平，从而激活NLRX1介导的线粒体自噬。
参考文献：Zhang Y, Shen X, Shen Y, et al. Cytosolic acetyl-coenzyme A is a signalling metabolite to control mitophagy. Nature. 2025
四、Nature Metabolism | D-半胱氨酸通过抑制半胱氨酸脱硫酶NFS1来抑制肿瘤生长
氨基酸的立体化学结构对于生物系统的结构和功能至关重要，同时，氨基酸代谢已被确认为癌症发展的一个关键决定因素。目前对L型氨基酸在癌症中的代谢研究较深入，但D型氨基酸在肿瘤发生中的作用尚未被充分探索。该研究发现D-半胱氨酸（D-Cys）可被xCT/CD98高表达的癌细胞系选择性摄取，特异性抑制线粒体半胱氨酸脱硫酶NFS1，阻断铁硫簇合成，影响线粒体呼吸、核苷酸代谢等功能，致DNA损伤和细胞周期停滞。在小鼠模型中能抑制三阴性乳腺癌生长，为靶向xCT/CD98过表达癌症提供了新疗法。
1、将L-氨基酸和D-氨基酸分别加入肺癌A549细胞培养体系中，发现仅有D-Cys可显著抑制克隆形成和细胞增殖，随后在相同细胞系中补充500μM D-Cys，发现D-Cys处理组的细胞数量明显低于对照。
2、利用CRISPR–Cas9敲除筛选发现，xCT、CD98以及氧化还原调节因子NRF2和自噬相关蛋白NCOA4是D-Cys致癌作用的关键因子，此外，几个与糖酵解相关的基因，其缺失使细胞对D-Cys致癌作用更加敏感。
3、通过蛋白质组分析发现，500μM D-Cys处理使A549细胞中含Fe-S簇的RCCs I、II、IV亚基减少，ACO2、SDHB活性及蛋白FECH水平显著下降。进一步通过代谢组学分析发现，D-Cys处理使A549细胞琥珀酸水平较对照组增加2倍，苹果酸水平降低2.5倍。
4、通过体外重构实验揭示D-Cys阻断NFS1供硫反应，通过动物实验进一步发现d-Cys处理组（饲料+注射）小鼠肿瘤生长显著减缓，平均肿瘤体积减少超2倍，小鼠存活时间延长。
参考文献：Zangari J, Stehling O, Freibert SA, et al. D-cysteine impairs tumour growth by inhibiting cysteine desulfurase NFS1. Nat Metab. Nature Metabolism. 2025
五、Cell Metabolism | 脂肪细胞脂解通过脂肪酸代谢信号激活上皮干细胞促进毛发再生
皮肤损伤可诱导毛发再生，但其机制尚不完全清楚。本研究通过小鼠模型发现，皮肤损伤引发的炎症反应通过巨噬细胞-脂肪细胞相互作用，促进脂肪细胞脂解并释放单不饱和脂肪酸（MUFAs），这些脂肪酸被毛囊上皮干细胞（eHFSCs）经CD36摄取，激活Pgc1-α信号通路，增强线粒体生物合成和脂肪酸氧化（FAO），从而提供能量促进干细胞由静止状态转向活化状态。
1、首先利用SDS诱导小鼠发生皮肤接触性皮炎，组织学显示表皮增厚和免疫细胞浸润先于毛囊再生， 进一步研究发现，皮肤损伤诱导真皮白色脂肪组织（dWAT）发生快速且可逆的脂解反应。转录组和脂质组分析显示，损伤后脂代谢相关基因表达下降，脂肪细胞中脂滴大小和甘油三酯含量减少，同时游离脂肪酸（FFA）水平上升。
2、在脂解触发机制方面，研究发现交感神经在此过程中并非必需，而皮肤炎症是关键驱动因素。尽管TNF-α和IL-1β等炎症因子在损伤后上升，但其单独缺失并不影响脂解和毛发再生。进一步通过空间转录组和细胞剔除实验发现，损伤后dWAT中浸润的巨噬细胞通过分泌血清淀粉样蛋白A3（SAA3）促进脂肪细胞脂解。巨噬细胞剔除或SAA家族基因敲除均阻断脂解和毛发再生，证实巨噬细胞-SAA3-脂肪细胞轴在其中的核心作用。
3、接下来探讨释放的脂肪酸如何激活eHFSCs。体外和体内实验表明，eHFSCs通过脂肪酸转运蛋白CD36主动摄取FFA。脂质组成分析显示dWAT中富含MUFAs（如油酸C18:1）。功能实验发现，只有MUFAs（C18:1和C16:1）能有效促进eHFSCs的FAO、ATP生成和克隆形成能力，而饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸无此效应或具有细胞毒性。
4、机制上，MUFAs通过上调Pgc1-α表达，促进线粒体生物合成、FAO和氧化磷酸化（OXPHOS）相关基因的表达，增强eHFSCs的代谢能力和能量供应。敲低Pgc1-α或抑制其活性可逆转MUFAs对eHFSCs的促增殖和促毛发再生作用。此外，抑制FAO关键酶CPT1A也可阻断MUFAs诱导的eHFSCs激活。
参考文献：Tai KY, Chen CL, Fan SM, et al. Adipocyte lipolysis activates epithelial stem cells for hair regeneration through fatty acid metabolic signaling. Cell Metab. 2025
六、Cell Host & Microbe | 肠道微生物群通过保护卵巢储备延长小鼠的生殖寿命
肠道微生物群在维持雌性生殖健康中具有重要作用，但其对卵巢储备的具体调控机制尚不明确。本研究发现，肠道微生物群通过代谢产物短链脂肪酸（SCFAs）保护卵巢储备，从而延长生殖寿命。膳食纤维补充能通过调节微生物组成和SCFAs产生，缓解高脂饮食对卵母细胞质量和胚胎发育的负面影响。
1、首先分析493窝小鼠的终身繁殖记录，发现无菌小鼠（GF）平均产仔窝数和每窝仔数均显著少于常规（MPF）小鼠，且生育力提前衰退。通过组织学和RNA测序技术进一步显示，GF小鼠卵巢出现纤维化，原始卵泡数量减少50%，闭锁卵泡增多，且卵泡静息、激活相关基因（如Nobox、Amh）表达下调。
2、随后采用发育时序追踪和动力学建模方法，发现GF小鼠从P12开始出现原始卵泡过度激活，P28后数量急剧下降，呈现指数级耗竭。模型显示GF小鼠原始卵泡激活率是MPF的2.4倍，但后续发育阶段转化率降低，形成"发育瓶颈"。
3、通过16S rRNA测序和靶向代谢组学技术，进一步发现小鼠断奶期间肠道SCFA产生菌的丰度上升，伴随SCFAs积累。通过微生物定植实验证实，在出生或断奶起始时对GF母鼠进行定植，均可完全恢复其原始卵泡数量和卵巢形态。SCFAs水平与小鼠卵巢Amh表达呈强正相关。通过直接补充SCFA干预实验也证实，从P12起补充SCFA混合物可提高GF小鼠原始卵泡数量和关键基因表达。
4、最后通过饮食干预和多组学分析探讨了膳食纤维的保护机制。16S测序和代谢检测显示纤维干预提高了小鼠盲肠SCFA水平，富集了SCFA产生菌。RNA-seq分析表明纤维能逆转高脂饮食引起的小鼠卵巢线粒体功能紊乱和氧化应激。通过体外受精实验进一步证实高纤维饮食能逆转高脂带来的胚胎卵裂率减少。
参考文献：Munyoki SK, Goff JP, Reshke A, et al. The microbiota extends the reproductive lifespan of mice by safeguarding the ovarian reserve. Cell Host Microbe. 2025
七、Cell Reports | 降低糖基化化合物通过抑制胃饥饿素信号传导减少食物摄入、降低胰岛素抵抗并延长寿命
肥胖、糖尿病和衰老相关疾病全球高发，传统限食干预难以坚持。糖酵解副产物甲基乙二醛（MGO）及其终末糖化产物（AGEs）在肥胖和高血糖个体中加速累积，损伤蛋白、激活炎症，并刺激食欲。在前期探索中，作发现AGEs可上调线虫摄食，提示降低糖化应激或能抑制过度进食，然而，迄今缺乏安全有效的MGO靶向药物。基于此，研究基于天然化合物高通量筛选，提出“降糖化”干预策略，探索其调控能量平衡、改善代谢及延缓衰老的潜力。
1、通过血浆代谢组学，发现复合降糖化制剂Gly-Low（α-硫辛酸、烟酰胺、硫胺素、吡哆胺、胡椒碱联用）显著降低小鼠血浆甲基乙二醛（MGO）及其AGEs（MG-H1）。
2、在Leprdb肥胖小鼠中，通过DXA体成分、代谢笼能量监测、组织称重及生存曲线，显示Gly-Low剂量依赖减少摄食、降低体重约22%，保留肌肉，改善血糖、脂肪肝和早期死亡率。
3、在野生型C57BL/6J小鼠中，通过长期饲喂实验、代谢笼测定及食物限制—再喂养实验，证实Gly-Low可在瘦素非依赖的情况下抑制摄食；单成分急性干预确定α-硫辛酸为抑食主效成分。
4、下丘脑RNA-seq、Western blot（pAMPK、pS6、pAKT）及外源ghrelin/AICAR注射喂养实验，揭示Gly-Low阻断ghrelin-AMPK通路、激活mTOR/S6翻译信号，抑制饥饿。
5、24月龄雄性小鼠生存实验（Kaplan-Meier）、GTT/ITT测糖耐量与胰岛素敏感性、转棒测试运动协调，以及老年下丘脑RNA-seq线性回归分析，证实Gly-Low延缓衰老、延长中位寿命8.25%，并逆转年龄相关转录变化。
参考文献：Wimer, L. A., Kaneshiro, K. R., Ramirez, J., et al. Glycation-lowering compounds inhibit ghrelin signaling to reduce food intake, lower insulin resistance, and extend lifespan. Cell Reports. 2025
八、Science | 多不饱和脂肪酸通过改变时钟蛋白磷酸化使小鼠昼夜节律与季节同步
地球自转轴倾斜导致季节更替，昼夜长短与食物成分随之变化。哺乳动物昼夜节律周期略长于24小时，需每日重新校准。既往发现高热量饮食扰乱睡眠-觉醒与代谢节律，但其机制不明。作者前期鉴定出时钟蛋白PER2-S662位点磷酸化可调控行为相位，且受营养信号影响。由此假设：膳食脂肪酸组成作为季节线索，通过改变PER2-S662磷酸化，使下丘脑时钟与光周期同步，从而解释高脂饮食如何诱发节律错位及代谢紊乱。
1、转轮-活动监测箱+LED光控切换（4:20LD/20:4LD）与IP-FLAG-PER2磷酸化Western blot显示，高脂日粮可升高下丘脑PER2-S662磷酸化，阻碍冬季相位提前却加速夏季延迟。
2、计算机控制投喂系统实施40%热量限制或16h禁食，同时间点取下丘脑做IP-WB，测得PER2-S662磷酸化降低，季节适应速度呈双向调控。
3、CRISPER点突变的PER2-S662G小鼠在高脂喂养下，用转轮监测仍快速完成冬季相位提前，证实该位点为饮食-时钟耦合枢纽。
4、采用定制等热量玉米油与部分氢化玉米油日粮，代谢组学靶向氧脂素组学联合IP-WB表明，低PUFA:MUFA升高PER2-S662磷酸化并重塑下丘脑氧脂素谱，同步无线温度探头记录显示体温与运动相位随之改变。
5、RNA-seq（NovaSeq）分析下丘脑PUFA代谢通路基因表达，结合上述行为-温度数据，提出膳食脂肪酸经PER2-S662控制昼夜节律移相。作者据此提出，低PUFA的加工食品可能使人类长期处于类似“夏季错位”的节律状态。
参考文献：Levine, D. C., Reeh, R. H., McMahon, T., et al. (2025). Unsaturated fat alters clock phosphorylation to align rhythms to the season in mice. Science. 2025